钱军医生的科普号

常有病人来咨询，患肿瘤尤其是乳腺、妇科肿瘤后，能否食用豆制品，转载一篇权威论文，以供参考。

三维适形放疗（3DCRT）是在三维立体方向剂量分布与病变（靶区）形状完全一致的放疗技术。 适形调强放射治疗（IMRT）技术是随着计算机控制的精密动态多叶准直器（DMLC）出现，在3D CRT 基础上发展起来的，它要求在各照射方向上照射野的形状必须与病变（靶区）的投影形状一致，而且要使靶区内及表面的剂量处处相等或根据要求不相等，根据要求每个射野内诸点的输出剂量率按要求进行调整，即能够进行束流调节，经过调整提高治疗的增益比，提高靶区的照射剂量，减少正常组织照射剂量，进而提高肿瘤的局部控制率。 立体定向放射治疗技术（γ刀）是通过多源聚焦技术使γ- 射线高度聚焦于肿瘤靶区，剂量分布呈同心圆状层层递增，焦点处剂量最大，周边剂量下降陡峭，在不增加周围正常组织损伤的同时提高了肿瘤的照射剂量。 容积弧形调强放射治疗技术（VMAT）是在图像引导放射治疗技术（IGRT）基础上，360 度多弧任何角度范围内旋转照射，照射速度快，比传统治疗方式照射范围更大，同时调整控制放射线在肿瘤上的强度，治疗时取得三维电脑断层扫描影像并做精准治疗定位。VMAT 治疗技术不仅让放射线随着肿瘤厚度调弱、增强，还根据肿瘤体积各部位的厚薄不同给予最适合的放射线强度，躲开在肿瘤中间或凹陷处（如眼球、脊髓）等重要人体器官，增加肿瘤控制率，降低正常组织并发症的几率，减少放疗后的副反应。 螺旋断层调强放射治疗（TOMO）是利用安装在滑环机架上的小型化直线加速器作360°旋转，同时治疗床往机架方向运动而作螺旋断层照射，在旋转照射过程中，64 个二元多叶光栅叶片（每个叶片只有两个状态，全开或者全关）快速开闭，最多可形成上万个子野，子野剂量叠加形成的剂量分布，既有调强放疗剂量适形度高的优点，又具有大量小野聚焦照射形成靶区外剂量下降快的特点。同时实时显像及验证系统提高了放射治疗的精确度，减少正常组织的照射范围，减少治疗的副反应，使肿瘤的照射剂量进一步提高，进而提高肿瘤的控制率。

2015年1月12日 讯 /生物谷BIOON/ --近日，来自梅奥诊所的研究人员通过对超过2000名胰腺癌病人进行研究表示，人们不必担心进行癌症的活组织检查会促进癌症扩散，相关文章刊登于国际杂志Gut上，该研究表明，相比未活组织检查的病人而言，进行活组织检查的患者或许会有一个较好的预后及较长的生存期。 细针穿刺是一种侵入性最小的技术，研究人员利用该技术来提取肿瘤组织中的细胞，然而长期以来一直有患者和一些医生认为这种做法会促进某些癌细胞扩散；研究者Michael Wallace教授说道，本文研究显示，进行癌症活组织检查是非常安全的，我们每年在美国进行上百万个癌症的活组织检查，仅有1至2个案例研究提示活组织会使得癌症扩散。 活组织检查会为研究人员后期对患者进行疗法提供导向作用，而在某些研究中，在对患者进行手术前用化疗和放疗进行治疗会明显改善患者的预后。对胰腺癌进行手术是一项非常具有挑战性的任务，大部分的患者想确保他们在手术后是否会治愈，但有一项研究表明，9%的接受胰腺癌手术的患者怀疑自己是胰腺癌，最终却发现是良性疾病。 本文研究中，研究人员检查了1998年至2009年11年间进行手术的非转移性胰腺癌患者的医疗数据，并且分析了进行超声内镜引导下细针穿刺活检术（EUS-FNA）的498名患者及1536名未进行活组织检查的患者的总体生存率及胰腺癌特异性生存率；结果显示，在平均21个月时间内，有285名（57%）EUS-FNA组的患者及1167名（76%）的非EUS-FNA组的患者死亡了，而胰腺癌可以作为引发251名（50%）EUS-FNA组患者及980名（64%）的非EUS-FNA组的患者死亡的原因。 最后研究者Wallace说道，非EUS-FNA组患者的平均存活期(median overall survival)为15个月，而EUS-FNA组患者的平均存活期则为22个月；对患者来讲进行活组织检查非常有价值，其可以帮助研究人员不断改善个体的治疗策略，从而为有效改善患者的生存率及生活质量提供帮助。（生物谷Bioon.com）

嵌合抗原受体（CAR）和T细胞受体（TCR）修饰的T细胞是当前过继性细胞治疗ACT技术中两大最新的技术，实现了从基础免疫学机制研究到临床免疫治疗应用的转变。因其能够表达人工合成受体并能特异性识别靶细胞，CAR-T和TCR-T正成为振奋人心的癌症治疗方法。在CD19特异性CAR-T细胞应用于B细胞白血病及淋巴瘤的临床试验中，成人和儿童患者均显示出持续性缓解效果。近期制药工业界的加入，使得工程化T细胞的应用前景发生了巨大的变化。目前有三种使用效应T细胞的过继细胞疗法正朝着注册审批的方向行进。肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs）虽发展缓慢，但数十年来一直进步，近期一项针对转移性黑色素瘤的国际III期随机试验已经开始。与TILs相比，开发转基因的方法克服对肿瘤特异性T细胞免疫耐受。这种方法通过转导嵌合抗原受体（融合抗原结合域及T细胞信号结构域）或者TCRα/β异二聚体，使T细胞能够重新高效的识别靶细胞。通过输注能够识别特异靶标的基因修饰T细胞，赋予免疫系统以新的非自然免疫活性。这种方法除了能像细胞毒性化疗和靶向治疗快速杀灭肿瘤外，还避免了疫苗和T细胞检查点疗法的延迟效应。除了极个别情况外，细胞疗法的个性化指的是自体的、源于患者的T细胞。正因如此，过继细胞治疗的开发主要依赖于学术界与制药行业的紧密合作。这种合作关系的影响力仍不明确，学术界的学术自由与大型企业专注于价值相遇必将产生冲突，寻求校外的项目资金支持和知识产权的归属问题，将成为创造这个领域的学者与谋求获得技术授权的制药公司之间激烈争论的话题。过继细胞治疗在HIV-1和其他慢性感染中的潜在角色从历史角度来看，早在二十几年前，就已应用基因修饰T细胞对晚期艾滋病患者进行过继细胞治疗，早期来源于HIV患者的临床试验结果提供了目前应用于肿瘤过继细胞治疗的理念，例如CAR-T细胞可以在HIV-1/AIDS患者体内存活十余年。最初这些试验是为了控制HIV-1感染的耐药性，然而，目前该领域的挑战是开发细胞治疗的潜力，用来清除寄宿的耐受抗病毒治疗的HIV-1。GeroHutter等人进行的一项特别的试验使得该领域充满活力，感染HIV-1的患者，在接受同种异体造血干细胞（HIV阴性CCR5Delta32纯合子）移植的过继细胞治疗后被治愈。有许多方法诱导细胞产生对HIV-1感染的内在抗性，以及通过基因修饰的过继细胞输注疗法来靶向寄宿的HIV-1。最近研究表明，使用特异性CD8+CTLs进行过继细胞治疗可以清除人源化小鼠体内潜在的HIV-1病毒，为利用基因修饰的T细胞治疗HIV-1感染和其他内源性免疫系统不能控制的慢性感染提供了理论基础。随着构建具备人体免疫系统小鼠技术的不断提高，使用ACT治疗HIV-1感染的进程将得到非常大的推进。改造调节性T细胞利用调节性T细胞（Treg）抑制有害的免疫应答正引发越来越大的兴趣。这一方法的有效性已经在自身免疫性疾病和同种异体移植排斥反应的临床前模型中得到验证。在小鼠体内过继回输调节性T细胞能防止致命性移植物抗宿主病和自身免疫性糖尿病。经历同种异体造血干细胞移植的患者，接受扩增的脐带血Treg细胞已被证明是安全和可行的。研究人员开发了许多不同的细胞培养方法，以提高自然的和诱导的Treg细胞的扩增和功能。爱康得生物编译作者PaulHsu认为对不同细胞培养方案的需求差异，可能是由于Treg细胞和效应T细胞在信号转导方面的差异所致。合成生物学及生物工程原理已被用于Treg细胞，例如，CAR-Treg在自身免疫疾病的临床前研究模型中崭露头角，将CAR应用于Treg细胞的概念集中于通过CAR使Treg细胞聚集于易受攻击的组织，用来抑制那里的自身免疫。利用CAR修饰小鼠Treg细胞靶向髓鞘碱性蛋白特异性T细胞，可以防止自身免疫性脑炎。基于此理念，分别寻找结肠和胰岛的靶向抗原可防止结肠炎和糖尿病。动物模型在ACT应用中的角色动物模型在细胞治疗开发中起着关键的作用。目前研究者主要使用两种模型：一是同基因型小鼠模型，使用小鼠T细胞和小鼠抗原；二是异种移植瘤模型，使用免疫缺陷型小鼠和人源T细胞及人源肿瘤细胞。在细胞治疗发展的几十年里，使用这些模型经常会得出矛盾和相冲突的结论。细胞治疗中大量的可变因素是产生这些冲突的原因之一。CAR的结构、T细胞的类型构成（CD4/CD8，或2者兼有）、共刺激分子的选择、基因转导的方法、细胞体外扩增的时间和方法、宿主是否清髓、肿瘤类型和肿瘤负荷量等都必须准确掌控，才能获得准确的结论。比如，在异种移植瘤模型中已发现，体外扩增中不使用CD28刺激有益于使用CD28作为共刺激信号的CAR。同基因型小鼠模型具有完整免疫系统的优点，而异种移植模型具有能够研究人类细胞的优点。一些嵌合抗原受体的研究使用异种移植模型准确预测其有效性。这些系统未能成功预测到任何毒性，特别是接受抗CD19CAR-T细胞治疗的小儿急性淋巴细胞白血病（ALL）产生的细胞因子释放综合征（CRS）。尽管同基因型小鼠模型能预测疗效，但是尚未能模拟CRS，一部分是由于鼠源和人源T细胞在体外激活和扩增能力存在细微而重要的差别。作为临床试验显然专注于人源T细胞，研究人源T细胞共刺激信号的影响变得至关重要，且为使用异种移植瘤模型提供支持。更复杂的模型是使用人源化小鼠如MISTRG strain（转基因表达人细胞因子如的CSF, M-CSF,IL-3, 和促血小板生成素的免疫缺陷型小鼠）为人源细胞提供物种特异性细胞因子的支持，以便改善植入的这些细胞，并可能同时构造人源细胞有效性和毒性模型。其他混合型模型，如在SCID/beige小鼠中使用人T细胞与小鼠单核细胞系相互作用，可能会提供更深入的理解。但是，与人源化的小鼠模型相比，从真正奏效的同基因型小鼠模型得到的数据更不易让人迷惑。但目前异种移植模型所产生的数据的可操作性仍需提升。因此，同基因模型和人源化异种移植模型提供的信息可以互补，同源系统非常适合在完整的免疫细胞环境下研究鼠细胞生物学，而人源化系统可允许人体细胞的植入和人细胞与细胞之间在体内的相互作用。开发最佳的CAR设计过去的20年中CAR的设计已经取得了长足的进展。1991年有3个实验室报道了第一代CAR的设计。Kuwana等人最先构造了嵌合受体，使T细胞不依赖于MHC-I类分子识别靶细胞。Roberts、Finney和 Lawson 率先构造了含有CD28或4-1BB共刺激分子的二代CAR。在临床前模型中，使用基于CD28的体外扩增体系，在异种移植瘤模型中 4-1BB比CD28对CAR的功效更有益。两种CAR模型都显示出临床前和临床疗效。Long等人的最近研究表明，基于CD28构造的CAR加强并加速T细胞衰竭，而基于4-1BB构造的CAR减缓了T细胞衰竭。我们的研究结果与其结论一致，并且发现CD28内切域能传递使效应T细胞终末分化的信号。从这些研究中得出的周密的结论并不是说某个人源内切域必然比另一个好，而是说CD28信号是生产有效的临床T细胞制品的关键，而4-1BB提升了CAR-T细胞的持久性。透视ACT毒性十多年来，许多ACT临床试验表明各类工程化的细胞产品相当安全，但有效性相对缺乏。过去的4年里，ACT的疗效发生了一场革命性变化，体现在工程化的T细胞可以在体内大量扩增，甚至在某些情况下可以持续性存活。这彻底的改变了ACT的疗效，尤其体现在CAR-T细胞应用于癌症治疗，但是在显示出疗效的同时，伴随有毒性。细胞因子释放综合征CAR-T治疗骨髓源肿瘤最显著的毒性是CRS。高度增殖的T细胞能引起CRS，表现为高热和肌痛，不稳定的低血压和呼吸衰竭。这是一个意想不到的结果，因为在临床前动物模型中没有出现类似症状。从CRS观察中发现一个关键的点，除了预期的效应细胞因子INF-γ外，IL-6在CART治疗的细胞指数级增殖期间也会迅速提升。CRS可能直接与另一个毒性相关联，即巨噬细胞活化综合征。幸运的是，针对这些严重的CRS，寻找到了一种治疗方法，应用IL-6受体拮抗剂tocilizumab来阻断IL-6的作用。采用高度增殖的CART治疗ALL患者，确认了IL-6的出现和tocilizumab对严重CRS的疗效，并且我们观察到了双特异性T细胞衔接抗体blinatumomab引起的严重CRS具有类似机制。另一个重要发现是，严重的CRS几乎发生在高疾病负荷病人身上。这意味着将CAR应用于疾病早期患者身上，在疾病恶化之前使用CART来杀灭肿瘤，发生严重CRS风险将大大降低。关于靶向毒性T细胞增殖可直接导致CRS。它不依赖于改造的T细胞的抗原特异性，即使CAR是相同的，治疗不同的疾病有可能CRS风险和症状也会有所不同。例如在治疗CLL和弥漫大B时CRS较轻而治疗ALL时CRS相对较重。除了CRS，还存在由工程改造的T细胞的抗原特异性导致的“靶向”毒性。例如溶瘤综合征，它直接是由肿瘤细胞的裂解而导致的。当CARs靶向于B细胞表面表达的靶点如CD19时，会引起B细胞发育不良，这就是一个“靶向”毒性，但却错误的攻击了正常组织细胞的结果。只要CD19CAR-T细胞长时间存在，B细胞发育不良的情况就不会改善，因此，B细胞缺乏可作为CAR-T疗效持续的标志。B细胞发育不良与CD20特异性单抗治疗一样会造成严重的低丙种球蛋白血症，需要静脉注射免疫球蛋白。不像CD20单抗rituximab引起的相对较轻的低丙种球蛋白血症，CAR引起的长期B细胞发育不良，静脉注射免疫球蛋白非常必要。最近报告了输注改造的T细胞引发致命毒性的2个案例，有一例患者接受了HER2-CAR治疗，两例患者接受了靶向MAGE-A3的TCR-T细胞治疗。在这2个案例中，均是因为正常组织表达这些靶点，导致急性不可逆的心肺毒性。所有的靶向毒性均是由于改造的T细胞无法区别表达靶向抗原的正常细胞和肿瘤细胞所致。高亲和力TCR改造的T细胞引起的毒性可能与亲和力成熟过程有关，因为“非肿瘤靶向”的高亲和力TCR的产生在生理条件下将受到限制。在设计TCR的过程中，小心筛选高亲和力的TCRs，并研究其对靶蛋白之外的其他抗原表位的识别显得十分必要。根据已有报道，输注HLA-A2/MAGE-A3特异性的TCR-T细胞能够产生神经毒性。神经毒性CAR-T治疗白血病会引起神经系统症状，这是一个预期之外且目前尚不清楚的现象。几个研究小组报道，这些症状具有多样性但可自行消退，如谵妄、语言障碍、运动障碍、缄默症和癫痫发作。虽然与全身CRS的发生有些时间上的关联，当然也与CAR-T存在于脑脊液中相关，但是使用tocilizumab这些症状不会有改变。这些症状的机制与靶组织仍有待确认。其他毒性输注活化的T细胞存在引起自身免疫性疾病的风险。靶向黑色素瘤的ACT治疗可诱发白癜风。输注活化的T细胞产生如皮疹、结肠炎、垂体炎等毒性的报道较少。CAR修饰的T细胞尚未出现这些问题。输注同种异体T细胞存在抗宿主移植病的潜在风险。这可能会引起曾接受同种异体造血干细胞移植的患者的担心。幸运的是，从受体采集已耐受供体来源的T细胞（而不是捐献者），抗移植物宿主病的风险会非常低。当然有一种方法是利用自杀系统来限制毒性，如经典的caspase-9诱导表达系统，或包含特定表面靶点如CD20。在含有caspase-9诱导系统下，一种水溶性活化剂可激活Caspase系统导致T细胞凋亡。包含CD20基因修饰的CAR-T细胞，可用单抗如rituximab来清除“违规”的细胞。该领域面临的问题细胞制品的构成早期的细胞治疗主要是输注高分化的CD8+T细胞。这些CTL细胞具有很强的细胞毒性，但是输注后没有足够的复制能力，除了个别情况外，注入患者体内的T细胞持久性较差。目前普遍同时输注CD4+与CD8+T细胞，很可能是因为CD4+T细胞提供生长因子和其他信号以维持输注的CTL的功能和活性。另外，在小鼠中的研究有时候会误导处理人源T细胞的方法。例如，由于受到端粒退化的影响，人源T细胞的复制能力有限，在小鼠模型中却没有这个特点，而人CD4+细胞比小鼠CD4+细胞具有更强的细胞毒性。现在的问题是是否需要利用流式细胞术或其他的方法分离细胞亚群并进行独立培养。CD4+和CD8+T细胞最佳细胞培养条件不同，这因为CD4+和CD8+ T细胞信号转导途径不一样。此外，细胞分离法可去除对效应T细胞疗法存在潜在危害的Treg细胞。况且，需要从输注的T细胞中去除肿瘤细胞，对白血病患者而言，这尤其具有挑战性。然而，在GMP生产中有些技术使细胞制备成本大大增加，如通过流式细胞术或磁珠分选细胞可使成本迅速增加10000美元甚至更多。细胞分化阶段问题与上述问题相关，输注处于什么分化阶段的T细胞最佳？对小鼠和人类的研究结果表明，naive或中心记忆细胞是最好的。对只有少量naive T细胞的老年人而言，如何获取这类细胞是个挑战，且化疗或其他疾病通常会进一步放大难度。从我们采用CD19 特异性CAR-T治疗白血病患者的数据中表明，扩增能力是预测成功的最重要的生物学标志。一种方法是在全血淋巴细胞中分离中心记忆或naive T细胞。与此相反，一个更简便粗放的方法是使用大量T细胞在特定培养条件下维持naive或中心型记忆细胞的扩增。后一种方法基于特异性共刺激信号可以促使细胞定向分化的原理。如CD28的刺激可使CD4细胞保持中心记忆细胞状态，4-1BB可以促使CD8中心记忆细胞的增殖。相反ICOS共刺激分子可以促使和稳定Th17细胞的生长。利用T细胞的干细胞样特性是非常有希望的，Wnt信号通路的激活可以促进记忆干细胞的增殖。是否存在统一的最佳细胞制品配方？抑或针对不同的肿瘤需要不同的配方？CD19 CAR-T治疗B细胞恶性肿瘤显示出的惊人且意想不到的疗效能否出现在治疗实体瘤患者身上还未可知。我们发现CAR-T在体外杀灭低分化腺癌细胞的效率类似于白血病。然而，仍然有待进一步确定是否需要修改细胞组成类型或细胞培养条件，用来优化实体瘤患者体内改造的T细胞的转运和持久性。与恶性血液疾病的散在分布不同，采用细胞工程的方法优化T细胞向实体瘤块转运，如成胶质细胞瘤和胰腺癌，可能会有所不同。已提出一种方法是利用靶向策略，如采用基因工程的手段，使用各种趋化因子或趋化因子受体促使T细胞向肿瘤部位富集。其他方法包括对肿瘤或患者进行预处理，如进行放疗，注射溶瘤载体以及在瘤内直接注射T细胞。最优的共激活结构域在CD4+和CD8+T细胞内是一样的吗？以往研究表明不同亚群的T细胞培养条件是不同的。这就提出一个问题，不同淋巴细胞亚群的T细胞是否需要不同的信号分子进行武装呢？为着手解决这个问题我们对CD4+和CD8+T细胞胞内区CD28,4-1BB和ICOS进行了评估。在异种移植腺癌的人源化小鼠中，我们发现采用ICOS信号域的CD4+CAR-T细胞更为优越，而CD8+T细胞常优选4-1BB。如此增加细胞制备的复杂度是否能使临床实验受益尚有待进一步确定。此外，最佳的T细胞亚群比例和信号分子的构造在不同的肿瘤微环境中很可能会有差异。比如在一些临床前肿瘤模型中改造的Th17细胞比Th1细胞更优越。生存与毁灭：自杀结构能否减弱非肿瘤靶向引起的毒性?使用改造的T细胞最大的不确定性是利用生物合成技术诱导的新的、增强的细胞效应是否会引发意外的脱靶毒性。CAR-T细胞的非肿瘤靶向毒性和TCR细胞的脱靶毒性被格外关注。有多种方法可以缓解这些问题。我们发现利用编码CAR的mRNA转染T细胞，限制CAR仅在转染T细胞中表达，对评估出现的直接毒性有帮助。当出现毒性反应，停止细胞输注，毒性会迅速减弱。研究人员也提出了许多诱导基因修饰T细胞凋亡的方法。这些方法很可能都会被整合，以便按需清除T细胞，满足严格的安全需求。

放射治疗是肿瘤综合治疗的重要组成部分，伴随着肿瘤患者长期生存情况的改善，治疗后并发症的防治已越来越受重视。50%以上的腹腔、盆腔和腹膜后恶性肿瘤在治疗过程中可能会接受放射治疗，治疗后发生的急、慢性放射性肠炎包括小肠炎、结肠炎和直肠炎等变成了一个不断增长的医学问题。接受腹部放射治疗的患者中约50%发生了放射性肠炎，同时大约20%-25%的患者将进展为慢性小肠炎和结肠炎，而且由于部分接受放疗后出现症状的患者没有寻求医疗诊治，这一比例可能被低估。放射性肠炎在临床上主要表现为反复发作、难治性腹痛、腹泻、里急后重、肛门坠痛、黏液血便等，给患者带来很大痛苦，也限制了部分放射剂量和后续治疗的实施，影响肿瘤患者的生活质量和治疗疗效。对于该病的治疗极为棘手。目前临床工作中，西医治疗方法主要属对症治疗，采取谷胺酰氨营养肠壁、对症止泻、止血、止痛等处理，效果不佳，且多数治疗难以长期维持，症状反复。由于较高的术后并发症发生率和手术死亡率，外科医生考虑手术干预时仍然是非常谨慎的。手术作为放射性肠炎的治疗途径仍然局限于放射性肠炎引起的急症情况诸如肠梗阻、肠穿孔、肠出血。中医药强调辨证论治和个体化治疗，有一定优势，取得明显疗效。中医学认为，放射线属火热邪毒，火性炎热，易燔灼阴液，耗气伤津。同时放射野内微血管管壁在放疗后发生肿胀，后期出现纤维化，导致血管管壁变窄，远端部位供血不良，出现血瘀。放射性肠炎在临床表现上属中医学“泄泻”、“腹痛”等范畴，病机总属本虚标实，虚实夹杂。既存在肿瘤正气亏虚之本，同时又有癌毒结聚之实，加之热毒侵犯，血瘀痰凝，湿热下注，腐肉败血，大泻致水液丢失，津气耗伤。临床常见症型为气滞血瘀、湿热困脾、脾胃气虚和肾阳虚衰，治以清热解毒、补虚除湿、柔肝止泻，兼以调和气血。如采用葛根芩连汤、白头翁汤、白秦汤加味治疗，结果在疗效、临床治愈时间上均优于西药治疗。还有作者遵循辨证原则，应用以灌肠为主的中药外治法治疗，对改善局部症状多有一定效果。对放射性肠炎，中西医结合治疗具有优势，但预防胜于治疗，放疗技术的进步，综合防护措施的应用，对防治放射性肠炎也具有重要意义。

珊妮·福克斯是美国俄勒冈州波特兰市的自然疗法医师，她帮助癌症幸存者重建生理和心理健康，采取措施防止癌症复发。关于克服癌症复发恐惧的文章发表在 Natural Medicine Journal 上。对于癌症幸存者而言，担心癌症的卷土重来是再自然不过的事情了。据 2013 年发表于 PsychoOncology 上的一项调查显示，约 33%-96% 的癌症幸存者都苦于对癌症复发的持续恐惧，这是幸存者最为常见的困扰。仅仅知道这种忧虑的常见性并不会有什么益处。福克斯医生的患者把这种恐惧描述为「痛苦不堪」或者「无能为力」，与之相伴的还会有一些生理症状，比如反胃，失眠；以及心理或情绪表征，如暴躁易怒，注意力分散等。除了让人心神不宁之外，对于复发的恐惧，还会侵蚀人们对重建快乐健康的未来生活的信心。患者在经历这种恐惧时，医师们可以建议患者如下 5 条：1. 静下心来，全神贯注来几次缓慢的深呼吸。凝神，缓慢的深呼吸可以平复神经系统，扭转损伤细胞的紧张荷尔蒙的释放，停止伴生的恐惧想法。在缓慢深呼吸产生的暂时停顿中，人们可以选择将思绪集中在某个地方，而不是任由恐惧四处滋生。2. 回到当下的练习。练习让自己的注意力回到此时此刻。一个简单有效的方法是，关注所有感官的信息输入：此时此刻看到的、听到的、触碰到的、闻到的还有尝到的是什么。这种练习作用机理是，人们不能同时关注当下和未来。恐惧的时候，未来可能会发生的各种情形会占据人们的思绪。反之，人们的感官会被当下时刻的细节所占据。在凝神感受当下时刻，感受日常生活里正在发生的事情时，恐惧会自然而然滑出人们的关注范围。3. 形成一种规律的感恩练习。注意到今天，此时此刻，一切顺利，并且对这种顺利心存感恩。感激具有替代恐惧的力量，因为人们没有办法同时感觉到感激和恐惧两种情绪——只能非此即彼。感恩和恐惧会创造两种截然相反的生理学状态：恐惧产生紧张激素，然而感激会唤回紧张激素的产生，同时这种感恩与让人感觉良好的激素，比如催产素产生有关。掌握了这种随时产生感激情绪的能力，就拥有了排除恐惧，换回自己的有力工具。然而，平安无事时大部分人都可以产生感激之情，当有恐惧情绪掺杂时则会困难得多。形成一种每日进行的感恩练习，比如每天入睡前写下心存感激的五件事情，这会让人在癌症复发的阴影笼罩时，更容易的唤起感激之情。4. 拥抱预防性的健康练习。对于预防癌症复发，人们并非完全束手无策。有很多事情能帮助幸存者锻炼出抵抗癌症的更强健的身体：饮用足够多的纯净水，选择营养丰富的食物，养成良好的锻炼习惯，以及其他很多很多。每一项这样的行动都会让人更有力量，改善体质，同时也是一种无声的宣称「我热爱自己的生活，我正在努力健康的好好活着。」拥有了这样的信念，恐惧会因为缺乏关注而萎缩。5. 铭记：今天就是你昨天担心的明天。今天并没有那么可怕对不对？很多我们担心过的事情从来都没有发生过。为什么不把精力用来想想明天会有什么好事情发生呢？

单克隆抗体一直都是免疫治疗的热点，也是医药巨头竞争的前沿阵地，因为单抗药物的利润非常可观。从1997年FDA批准的针对CD20的利妥昔单抗，到后来的针对HER2、CD52、EGFR和VGFR的单抗，每一个都是重磅炸弹。 2014年最热的抗体当属BMS和Merk的针对免疫治疗的明星分子PD-1的单抗，BMS的单抗在日本获批用于晚期黑色素瘤，Merk的单抗在美国获FDA批准，也是用于治疗晚期黑色素瘤。罗氏公司的针对PD-1的配体PD-L1的抗体也在临床试验中，估计很快也会获得批准用于临床。 PD-1主要在激活的T细胞和B细胞中表达，功能是抑制细胞的激活，这是免疫系统的一种正常的自稳机制，因为过度的T/B细胞激活会引起自身免疫病，所以PD-1是我们人体的一道护身符。但是，肿瘤微环境会诱导浸润的T细胞高表达PD-1分子，肿瘤细胞会高表达PD-1的配体PD-L1和PD-L2，导致肿瘤微环境中PD-1通路持续激活，T细胞功能被抑制，无法杀伤肿瘤细胞。PD-1的抗体可以阻断这一通路，部分恢复T细胞的功能，使这些细胞能够继续杀伤肿瘤细胞。 PD-1抗体的抗癌效果是前所未有的，一次次地在美国临床肿瘤年会上刮起黑色旋风。据权威期刊《新英格兰医学杂志》编委表述：PD-1抗体的效果是过去30年里抗癌效果最好的。根据目前的临床试验，PD-1抗体能控制 50%的皮肤癌病人的癌症进展，治愈10%左右的皮肤癌病人；对于顽固的非小细胞肺癌病人，也能对24%的病人起到控制效果。BMS最新的临床试验显示他们的PD-1单抗能使41%的患者存活超过一年。目前，利用PD-1抗体针对肾癌，胃癌，乳腺癌，膀胱癌，血癌，头颈癌、肠癌和脑瘤等癌症的临床疗效也正在临床试验之中。有分析认为，PD-1抗体的市场可能会达到350亿美元

临床因各种原因做胸部影像学检查非常普遍。近年随着 CT 进展以及广泛应用，偶然发现肺结节很常见，甚至以前根本不能发现的结节现在也经常可见。在各种大型肺癌检查试验中，结节的发生率已经从 8% 升至 51%。Aronow 博士在 Hospital Practise 杂志上发文，回顾了肺结节定义、毛玻璃样改变定义、临床和影像学与恶性肿瘤有关的风险因素、对结节风险分层以及依据现有证据讨论肺结节的处理方法。孤立性肺结节（SPN），也称作钱币样损害，描述单一圆形边界清楚的阴影，最大直径小于 3cm、由肺组织包绕、不伴肺不张、肺钙化、肺门淋巴结肿大或胸膜渗出。胸部图像与诊断Fleishner 协会术语命名委员会描述肺结节是小的、类球形的、局限性的不正常组织，CT 上看起来是圆的或不规则阴影，≤3 厘米。单纯的条索状或片状、不成球状的病灶不认为是结节，也不可能是恶性的。即使如此描述，不同的放射学家对什么是结节、怎么测量结节大小、如何评估结节生长等仍无法统一。许多研究已经证实不同读片人对肺结节认识会变化很大。薄层 CT 上发现多个结节很常见，多个结节（﹥10）更可能是炎症或转移癌，较少可能是原发肺癌，治疗也完全不同。虽然是多个结节，但以一个单一结节为主时，仍按 SPN 处理。如果一个结节没有特异性的良性特征时称作意义不明结节。结节＜8mm 时称作亚厘米级的结节；＜4mm 称作微结节，亚厘米级结节恶性发生率非常低，随访与治疗是不同的；如果直径﹥3cm 的结节称作肺占位，首先考虑为恶性，除非已证实是其它原因所致。由于高分辨率 CT 的使用以及低剂量 CT 的临床试验使我们发现一种新的密度不是很高的结节，称作毛玻璃样结节（GGNs）或亚实性结节。GGN 定义为局部结节样区域，肺的模糊度增加，但透过此区域仍能看见气道、叶间裂和血管，这和典型的实性结节不一样。这些结节可以含有实性成分，称作部分实性 GGNs，而无实性成分者称作纯 GGNs。GGNs 通常多个，特征不同于实性结节，倾向于恶性，典型组织学谱是腺癌伴低生长率，经常证实倍增时间﹥2 年。所以 GGNs 的处理方法不同于实性结节，需要单独讨论。危险分层肺结节的原因很多，大多数结节是良性的如错构瘤、感染，但也可能是肺癌或转移癌。大型检查试验中检测到结节恶性的发生率 0.2%-18%，根据研究人群和结节大小而有所变化。一旦检测到肺结节，下一步运用临床风险因素和 CT 特征评估癌症可能性。SPN 恶性的主要临床风险因子如下：年龄：小于 35 岁人群肺癌罕见，35-40 岁间不太常见，随着年龄增长，癌症可能性逐步增加。吸烟史：吸烟是单一最常见肺癌风险因子，与非吸烟者相比增加肺癌相对风险 10 倍；既往癌症史：以往存在癌症史的病人若在肺内发现结节更可能是恶性的；间质性肺疾病特别是硬化病和结节病，都增加肺癌发生；慢性阻塞性肺病（COPD）是吸烟有关肺疾病，认为是肺癌风险因子，吸烟校正后明显下降；一级亲属的肺癌家族史也增加肺癌风险。影像学上如下肺结节的特征可以区分良性与恶性：结节大小：结节越大恶性可能性越大，这一点已得到证实；结节位置：SPNs 在上叶更可能是恶性。结节边缘：Furuya 等描述了 6 种不同肺结节边缘特征：圆且光滑的；分叶状的；浓密毛刺状的；凹凸不平的；触须状的和多角状，不伴有周边光晕。光滑边缘的结节通常是良性的，但不能完全除外恶性。触须状或多角状边缘通常是炎症损害。分叶状或浓密毛刺状边缘高度可能为恶性，可能性分别为 58% 和 88%-94%。结节钙化：没有哪种钙化模式对诊断恶性结节是特异的，但中间密度增高（牛眼征）、弥漫的、分层的或爆米花样的钙化强烈提示结节为良性。恶性结节通常是小点状或是偏心的钙化。胸片对检测钙化不敏感，推荐薄层 CT。结节衰减：如果结节是 -120 至 -40 亨氏单位，这意味着脂肪，是可靠的良性损害信号，最可能是错构瘤，相对少见是类脂性肺炎、脂肪肉瘤或肾细胞癌。肺结节如果没有明显强化（≤15 亨氏单位）强烈预示良性病变可能。GGN 是强度不高、肺衰减值增加的结节，较实性结节更可能是恶性结节，典型代表腺癌组织学且生长率较低，倍增时间通常大于 2 年。结节空洞：空洞见于良性（脓肿、感染性肉芽肿、血管炎、早期郎罕组织细胞增生症和肺梗塞）和恶性病灶。最重要的因素是壁的厚度，如果壁光滑且厚度小于 5mm 考虑良性可能性大，如果是不规则厚壁（﹥15mm）通常是恶性的。生长率（倍增时间）：结节生长率是鉴定结节性质的重要线索，指的是结节体积倍增所需的时间。结节倍增大约相当于结节直径增加 26%。恶性结节倍增时间是可变的，但通常在 20-400 天。所以随访 2 年结节大小无变化强烈暗示良好可能。然而缓慢生长腺癌，通常以 GGN 表现的结节倍增时间可以大于 700 天。进一步检查前鉴定良恶性可能性医生应当按上面所描述的临床和 CT 特征预先对结节的良恶性进行评估。此外各种回归模型也可用于评估可能性。过去 10 年里已经发展大量定量模型以帮助医生对病人进行高、中、低危分类。如 Swensen 和 Gould 模型。评估手术是否合适根据临床和影像学风险因素对结节进行评估后，进一步评估前应考虑病人是否合适或病人是否希望治愈。如病人不希望进一步治疗，特别是老年病人，虽然患恶性肿瘤风险更高，但多有影响寿命的合并症。这类病人反复 CT 监测或是任何诊断程序都无意义。若病人想治疗但状态又不适合手术则需接受活检，并采取放疗或射频消融。治疗策略解剖学图像胸片：如果胸片偶然发现一个结节，并且有弥漫中心、成层或爆米花样的钙化或脂肪密度，可以考虑良性无需进一步检查。如果以前有胸片可对比且病灶已稳定超过 2 年，也不需进一步检查。但如果没有上述征象也没有以往胸片对比，则需要 CT 检查进一步评估。CT：薄层（1mm）CT 首推评估结节。结节特征包括大小、边缘、钙化、空洞、衰减值、淋巴结和血管。和胸片一样，以前的图像应当重新检阅，如果没有以往检查，则需依赖结节大小，恶性可能性通过临床和影像学因素进行评估。容积 CT：螺旋 CT 能在一次呼吸就完成大容积扫描，并能对肺病灶进行三维容积评估。研究显示容积评估可以精确评估倍增时间，有助于区别良恶性结节，敏感性和特异性分别为 91% 和 90%。然而 CT 对小于 8mm 结节重建时易出现错误，容积倍增时间可能不准确。容积 CT 的另一个应用就是评估治疗反应。仍需更多的研究证实新技术在临床中的应用。低剂量 CT（LDCT）: 放射暴露增加癌症风险是常规使用 CT 检查的主要限制。LDCT 放射剂量小且能保证图像，放射剂量与常规 CT 剂量分别为 1-4 和 7-14mSv。最近美国多家组织机构发布指南强调高危病人的肺癌检查，推荐 LDCT，高危病人包括 55-74 岁且 30 盒 / 年吸烟史或过去 15 年内戒烟者。虽然指南指出检查的持续时间并不确定，但建议至少 3 次检查，指南不支持中低危人群进行检查。功能性图像PET 扫描能够评估结节的代谢活性。恶性结节显示明显的摄入增加，是比较可靠的区分良恶性结节的方法，敏感度和特异度分别为 87% 和 83%，精确度 91%。PET 的特异性远超过 CT，观察者所致的变化较少。代谢活性可以通过 2 种方法进行评估。第一种是定量评估，SUV 平均﹥2.5 时是目前广泛接受的阈值，敏感性与特异性都很好地鉴别良恶性病灶。第二种方法是定性分析，比较结节与胸部正常组织结构摄入的区别。美国胸科医生协会建议二种方法共同使用进行评估。PET 扫描也有明显的限制性。对结节﹤8-10mm 的敏感性较差，不推荐用于评价 SPN﹤1cm 的结节。生长缓慢、代谢活性较低的恶性肿瘤如类癌和 GGNs 常表现为假阴性。而且亚实性结节，PET 扫描很矛盾地显示炎性结节比恶性结节的 SUV 值更高。所以 PET 扫描评估 GGN 并不可靠。假阳性结果出现在感染（真菌、结核）和炎症性情况（类风湿结节、肉芽肿）。PET 扫描的阴性预测价值更高，尤其检查前评估较低可能性为恶性的结节，这样病人避免有创检查。不论是 CT 还是 PET 扫描结果显示中危病人应监测 2 年以上以证实疾病稳定与否，或是行细针活检排除恶性可能。另一方面如果病人评估高危可能为恶性，即使 PET 阴性也不是完全可靠的，因此不常规推荐 PET 检查，因为不会因此而改变进一步的治疗措施。有意思的是假阴性 PET 扫描的结节通常是预后良好的指征，即使治疗延后 238 天。双次时间点 PET 扫描中在延长的时间段里观察代谢活性，改善敏感性和特异性，然而数据仍不充分，目前尚不做为推荐。另一种模式是动态图像，使用对比剂对结节进行增强，虽然高敏感但对于鉴别血管丰富的恶性结节并不特异，无对比增强强烈提示良性病灶。诊断检查检查前评估为中等可能恶性结节时（10%-60%），通常需要非手术或手术活检获取组织学检查。非手术活检优选方法是 CT 指导下经胸细针穿刺活检、支气管镜或气管超声或虚拟支气管镜或电磁导航指引下细针活检。CT 引导下经胸细针活检敏感性依赖结节的大小，细针的大小，穿刺的次数和现场是否有病理学家跟随。历史上支气管镜经气管肺活检对肺结节诊断意义有限，尤其是周边结节。传统荧光镜引导经气管活检的敏感性是 5%-76%。结节中有支气管充气征或是有气管伸向病灶能改善诊断。放射状 EBUS/ 经气道细针活检利于外周结节定位。Meta 分析显示放射状 EBUS 对外周结节敏感性和特异性分别为 73% 和 100%，但病灶≤25mm 敏感性下降至 71%。电磁导航联合 CT 图像和气管镜靶向目标，一项小型研究显示对周边结节诊断率可达 74%，如果不考虑结节大小和位置，总的诊断率可达 80%。另一项随机研究显示 EBUS+EMN 诊断率可达 88%，超过 EBUS 或 EMN 单独使用。虚拟支气管镜是通过形成虚拟图像进行引导。最近一项日本研究发现 VBN 下 EBUS 的诊断率可达 80%，但另一项研究未证实此结果。亚组分析显示右肺上叶病灶、后前位图像可见的病灶和肺外周 1/3 病灶诊断率更高。CT 引导经胸细针活检（TTNA）出现气胸几率更大，但检出恶性改变尤其肺周边恶性改变敏感性非常高，甚至超过 EMN 和放射性 EBUS。检查选择依赖结节位置、与气道关系、气胸风险以及专家经验。有气道征结节或气道清楚通向结节时，气管镜引导穿刺优于经胸细针穿刺，适用高危出现气胸病人，其它病人 CT-TTNA 优先考虑。手术活检手术切除既是诊断金标准也是根治恶性结节的治疗手段，目前可使用的方法有电视胸腔镜（VATS）、开胸手术和纵隔镜，VATS 较开胸手术损害小，致死性损害 5%，诊断时优先选用方式。小的、位置深的、亚实性结节是一种技术挑战。最近使用定位技术如超声、荧光镜和定位导丝可以提高诊断率。诊断通常由冰冻切片诊断，如果证实结节是恶性的，则行肺叶切除术并清扫纵融淋巴结送检。VATS 肺叶切除进行的越来越多，如果不顺利可以转为传统开胸手术。如果病人心肺功能较差，则可行亚肺叶切除。临床流程结节小于 8mm亚厘米的结节合适的检查方法仍在探讨中。虽然此类结节恶性可能性较低，但这类结节活检不易且 PET 扫描特征也不明显。虽然放射暴露风险及费用较高，多种因素综合考虑后，Fleishner 协会推荐按肺癌风险高低对病人进行检查。结节 8-30mm大于 8mm 实性单发（或单发为主）结节，第一步是评估癌症可能性，然后评估手术风险，病人对治疗的偏好也应考虑。下一步的治疗选择包括 CT 随访、诊断性检查和手术切除。如果病人手术风险很高，应考虑非手术活检。如果是良性结节，按相应治疗即可。有关 CT 随访没有统一的实践标准。如果是恶性的行小手术切除或姑息治疗都是可行的在 CT 随访的任何时间点只要显示结节增长迹象，就要行活检或是手术切除，除非禁忌症存在。毛玻璃样结节（亚实性结节）亚实性结节包括纯的 GGN 和部分 GGN（实性部分﹤50%）都高度可能为癌前或恶性病灶，生长缓慢。PET 扫描和容积评估可以产生假阴性结果，而手术活检比较困难。多个结节的病人，随访需依据最大的结节进行。总之，偶然发现的 SPNs 和 GGNs 正在逐渐增加，因肺结节而采取的治疗和随访常规在院外进行，但医生应该知道这些指南推荐以确保正确的随访。USPSTF 推荐 55-80 岁，吸烟 30 盒年、现在仍在吸烟或是戒烟 15 年内的人每年 LDCT 肺癌检查。一旦戒烟达 15 年或遇上其它健康问题生命预期极有限或是病人没能力或意愿进行肺癌根治手术者可不必继续检查。不支持中低危病人检查。招募进入检查的病人停止吸烟。决定开始检查前要充分讨论益处、限制和已知及未知的损害。一旦检测到肺结节，既往的胸部影像学检查都要重新进行检阅以确定结节是新发还是旧的，或结节是否变化。结节应依据临床和影像特征分作低、中或高危恶性可能，分类后按照专家委员会推荐进行结节进一步评估治疗。需权衡进一步检查的风险与获益、病人的偏好以及病人是否适合手术等。